Eel colegio, en su sede definitiva, llamado Colegio Real del Espíritu Santo, fue fundado 1614, mediante testamento de doña Margarita de Austria y apoyado por su marido, Felipe III. Los jesuitas estaban en Salamanca desde 1548, en un colegio llamdo del Santísimo Nombre de Jesús.
Cuando se decide expulsar a los jesuitas de España, la legislación que regula todo el proceso presta mucha atención a sus bibliotecas y archivos. De aquellas se dice: «Donde quiera que hubiese Universidades, podrá ser útil agregar á ellas los Libros que se hallaren en las Casas de la Compañía, situadas en los mismos pueblos; y para poderlo decretar el Consejo con conocimiento, consultará el Executor, de acuerdo con los Diputados que nombre el Claustro, que será un graduado de cada Facultad» (Cédula real, comprehensiva de la Instrucción de lo que se deberá observar para inventariar los Libros y papeles existentes en las Casas que han sido de los Regulares de la Compañía, 23 de abril de 1767). Por otra parte, por la real cédula de 20 de agosto de 1769 la biblioteca pasa a la Universidad de Salamanca, «reservando los libros útiles al uso común de irlandeses [Colegio de los Irlandeses], convictores [Convictorio Carolino] y seminaristas [Seminario Conciliar]», que, a partir de entonces, compartieron el edificio. Excepto los libros destinados al Seminario, los del Colegio de los Irlandeses y los del Convictorio volvieron, al menos en parte, a la Universidad.
Notas de procedencia: Las expresiones que designan la pertenencia a este colegio son variadas: «Es de la librería del Colegio Real de Salamanca», «Es del Colegio Real de la Compañía de Jesús de Salamanca y de su librería», «De la Compañía de Jesús de Salamanca»; «Es de la Compª de Jesus de Salª y de la librería»; «De la librª Rl», «Collegij Regalis Salmantini Societatis Jesu ad usum bibliothecae». Es muy frecuente también el sello impreso con el texto «COLL. SOC. IESV SALM. EX DONO REGVM», en mayúsculas o en minúsculas. No suelen aparecer antiguas signaturas en las portadas u hojas primeras, pero sí son frecuentes en el corte frontal (varias y algunas tachadas).
Becedas, Margarita y Óscar Lilao Franca, «Noticias sobre la biblioteca del Colegio real de la Compañía de Jesús de Salamanca», en José Antonio Bonilla y José Barrientos (coord.), Estudios históricos salmantinos: homenaje al P. Benigno Hernández Montes, Salamanca: Universidad [etc.], 1999, págs. 511-538.
Vázquez Janeiro, Isaac, «La Compañía de Jesús en Salamanca, siglos XVI-XVIII», en Luis E. Rodríguez-San Pedro Bezares (coord.), Historia de la Universidad de Salamanca. I, Trayectoria histórica e instituciones vinculadas, Salamanca: Ediciones Universidad de Salamanca, 2002, págs. 667-685.